La présence d'un autel voué à saint Sébastien est attestée dans la cathédrale au milieu du 14e siècle. Mais en l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible de savoir si la construction de cet autel est plus ancienne. L'Inventaire des archives du chapitre, rédigé à la fin du 18e siècle, mentionne en revanche la fondation de deux chapellenies à cet autel, sans doute consécutive à l'effroyable épidémie de peste qui ravage la France de 1348 à 1350. En effet, saint Sébastien est l'un des saints les plus invoqués contre la peste ; en outre, ses reliques sont arrivées de Rome à Soissons au début du 9e siècle et sont conservées depuis ce temps à l'abbaye Saint-Médard. Le chanoine Pierre de Latilly, neveu de l'évêque de Châlons, fonde la première chapellenie par son testament du 13 juin 1349, exécuté à son décès vers 1353. Par le même procédé, un second chanoine d'origine italienne, Nicolas le Lombard, ou de Sculcula (actuellement Sgurgola ?), fonde à sa mort vers 1367 la seconde chapellenie en l'honneur de la Vierge, de saint Sébastien et de saint Pierre de Mouron (le pape Célestin V, canonisé en 1313). L'emplacement précis de l'autel à cette époque n'est pas connu, et aucune information le concernant ne nous est rapportée jusqu'au début du 17e siècle. Il est néanmoins probable que ce mobilier a subi de graves dommages lors de la prise de la ville, puis de l'occupation de la cathédrale par les protestants en 1567-1568.

D'après les travaux du chanoine Cabaret, la "chapelle" Saint-Sébastien est construite en 1626, aux dépens des Soissonnais qui en avaient fait le vœu à la suite d'une nouvelle épidémie de peste. Par le terme "construction", il faut comprendre le renouvellement complet de l'autel - accompagné cette fois d'un imposant retable - qui est érigé dans le bras sud du transept. L'autel est consacré par l'évêque Charles de Bourlon en 1660, comme en témoigne un parchemin retrouvé à l'intérieur du tombeau de l'autel, lors de son déplacement en mai 1866 (découverte rapportée dans un journal local, puis dans l'hebdomadaire diocésain). Il est impossible de se représenter l'aspect original de ce mobilier au 17e siècle, le retable ayant été modifié depuis, et l'autel, remplacé.

C'est à l'occasion du renouvellement complet du décor du chœur et de son environnement immédiat (1767-1775), que la chapelle Saint-Sébastien fait l'objet de plusieurs interventions. En 1774, elle est dotée d'une plateforme, d'un autel-tombeau et d'un gradin d'autel en marbre, pour la rendre semblable aux chapelles modernisées du déambulatoire. La sculpture foisonnante du retable est alors allégée et la pierre est blanchie. Quoique le chanoine Cabaret ne le mentionne pas, il est possible que le nouvel autel ait été livré par le marbrier hennuyer Thomas, fournisseur des marbres employés au cours des travaux de rénovation du chœur.

Le retable perd au moins son tableau d'autel pendant la Révolution, car, en septembre 1803, le conseil de Fabrique propose d'y installer l'Assomption, toile de Philippe de Champaigne peinte pour le deuxième jubé de la cathédrale. Vers 1827-1828, un premier réaménagement du transept est effectué et le Conseil de fabrique décide de confier l'Assomption au peintre soissonnais Jean-René Chevalier, en vue d'une restauration. Sans doute est-ce à cette période que le tableau est accroché à un pilier de la croisée du transept, dégarnissant le retable de l'autel Saint-Sébastien. Selon Delorme, une toile représentant le saint martyr est réalisée en 1831 par Louis-Victor Lavoine (Soissons, 28 décembre 1808-Villejuif, 12 juin 1861), élève d'Ingres, avec la collaboration de Chevalier, et est installée dans le retable où elle reste jusqu'à la Première Guerre mondiale.

Contrairement au dessin de François Bonhommé, reproduisant nettement vers 1840 l'autel Saint-Nicolas dans le croisillon nord, le dessin contemporain d'Alphonse Baillargé (1821-1882), représentant le croisillon sud, apporte moins d'informations sur le mobilier par le choix de son point de vue. Il montre néanmoins que l'autel Saint-Sébastien, appuyé contre les arcades orientales de ce bras du transept, faisait pendant à l'autel Saint-Nicolas, et que son retable était peut-être cantonné de petites ailes, occupant assurément une largeur plus importante qu'aujourd'hui.

Le vaste réaménagement du transept au milieu du 19e siècle entraîne en 1866 le déplacement de l'autel et de son retable dans une étroite chapelle du collatéral sud du chœur. Le retable est sans doute amputé sur les côtés pour pouvoir tenir dans cet espace restreint. L'ensemble y traverse la Première Guerre mondiale sans dégâts excessifs. Seul le tableau d'autel est renouvelé dans le courant des années 1920.

Le second conflit mondial cause des dommages mieux documentés. Dans les derniers jours de décembre 1944, un bombardement aérien de trains de munitions américains stationnés en gare de Soissons provoque une violente explosion. L'effet du souffle fait choir le niveau supérieur du retable qui se brise. Un rapport de l'architecte Maurice Berry, daté du 6 novembre 1956, énumère les éléments à refaire qui se rapportent essentiellement au décor sculpté. La totalité du fronton, une chute de feuilles de chêne et quelques autres ornements ont donc été remplacés par l'entreprise de maçonnerie "Les fils de Henri Quélin", de novembre 1957 à janvier 1958 (d'après les archives relatives à la restauration du monument, conservées à la Médiathèque du Patrimoine). L'autel et son retable ont été restaurés pour la dernière fois en 2010-2011, par l'atelier Le Sciapode.