Le chanoine Cabaret place en 1650 la construction de la chapelle Sainte-Geneviève dans le bras nord du transept. Malheureusement, il ne rapporte pas les circonstances qui ont présidé à cette création, se contentant de signaler que son décor a été financé par un groupe de chanoines. Il est impossible également de se représenter l'aspect de l'œuvre à cette époque, le retable ayant été modifié à plusieurs reprises depuis, et l'autel, remplacé.

C'est à l'occasion du renouvellement complet du décor du chœur et de son environnement immédiat (1767-1775), que la chapelle Sainte-Geneviève fait l'objet de plusieurs interventions. En 1774, elle est dotée d'une plateforme, d'un autel-tombeau et d'un gradin d'autel en marbre, pour la rendre semblable aux chapelles modernisées du déambulatoire. La sculpture foisonnante du retable est alors allégée et la pierre est blanchie. Quoique le chanoine Cabaret ne le mentionne pas, il est possible que le nouvel autel ait été livré par le marbrier hennuyer Thomas, fournisseur des marbres employés au cours des travaux de rénovation du chœur.

Le retable perd au moins son tableau d'autel pendant la Révolution, car, en septembre 1803, le conseil de Fabrique décide d'y installer la Remise des clés à saint Pierre, toile de Philippe de Champaigne peinte pour le deuxième jubé de la cathédrale. Ce tableau change d'emplacement, sans doute après sa restauration de 1826-1828, et une autre toile lui succède au-dessus de l'ancien autel Sainte-Geneviève. Une lithographie, d'après un dessin de François Bonhommé réalisé vers 1840, représente l'intérieur du transept, avec cet ensemble mobilier au premier plan. L'autel et son retable se dressent alors dans un entrecolonnement, à l'est du croisillon nord du transept. Le retable est doté d'ailes, qui étaient ornées à l'origine de statues comme en témoignent deux socles vides. À cette époque, l'autel ne porte plus le vocable de Sainte-Geneviève, mais celui de Saint-Nicolas dont la statue orne la niche supérieure du retable. La provenance du tableau d'autel, entré à la cathédrale en 1803, n'est pas connue. Il représenterait la Sainte Famille guidée par un ange pendant la fuite en Égypte, sujet sur lequel concordent autant le dessin de Bonhommé que l'inventaire du mobilier de 1836 (l'Ange conducteur) et le baron de Guilhermy (la Fuite en Égypte). Le dessin n'est pas assez précis pour qu'on puisse retrouver le modèle exact de l'œuvre, qui paraît néanmoins dater du 17e ou du 18e siècle et s'inspirer d'une composition de Nicolas Poussin (1594-1665), exposée actuellement au musée de Lyon, ou de François Verdier (1651-1730), conservée au musée d'Orléans.

Le réaménagement du transept au milieu du 19e siècle provoque en 1866 le déplacement de l'autel et de son retable dans une étroite chapelle du collatéral nord du chœur. Le retable est alors amputé de ses ailes pour pouvoir tenir dans cet espace restreint. L'ensemble y traverse la Première Guerre mondiale sans dommage excessif, protégé dès 1915 par un amoncellement de sacs de plâtre ou de ciment. Le 20 octobre 1935, Monseigneur Mennechet bénit l'autel restauré, consacré cette fois aux saints Crépin et Crépinien, et orné d'un tableau et d'une statue en rapport avec le nouveau et dernier vocable de ce mobilier.