L'hôtel est construit en 1856 pour le négociant Dupont, sur l'emprise de l'ancien jardin de l'hôtel de la rue Royale (actuelle rue de la République). Sa veuve y habite encore en 1883. La construction d'écuries, vers 1885, confirme qu'il s'agit bien dès l'origine d'un hôtel particulier. Vers 1887, l'hôtel est acquis par le général Jean-Baptiste Mautaudon (1818-1899), qui s'installe à Amiens, où il entame une brève carrière politique. Il sera député de la Somme de janvier à novembre 1889. Gabrielle Dejean, sa veuve, habite l'hôtel jusqu'à sa mort en 1906.

En 1906, l'hôtel devient la propriété du négociant Edouard Vagniez, qui fait complètement réaménager et re-décorer la demeure pour s'y installer avec sa famille et ses six domestiques. La façade sur rue est reconstruite et l'hôtel est agrandi sur la cour d'une nouvelle cage d'escalier, de pièces de service et d'une véranda. La décoration de l'hôtel est attribuée à l'architecte René Delassus, qui dessine les plans des magasins Vagniez (rue des Jacobins) et au sculpteur Albert Roze (Wiscart, 2002).

Parmi les nouveaux aménagements réalisés, on citera le décor du manteau de la cheminée du salon, dans lequel est encastré un bas-relief en bronze du sculpteur amiénois Albert Roze, représentant La Famille (1909), ainsi que les lambris et le plafond de la salle à manger, qui a pu servir de salon de musique. Le plafond de la salle à manger porte la signature du peintre de fleurs H. Lefèbvre. Edouard Vagniez fait également construire des communs (63 rue de la République), sur les plans de l´architecte amiénois Georges Bouffet. Après la Seconde Guerre mondiale, l'hôtel est habité par l'industriel amiénois Legendre (bonneterie Legendre-Barbier des Saintes-Claires), qui résidait précédemment dans l'ancien hôtel Pointin (n°13), puis occupé par l'Inspection académique. La présidence et les services de la Région y sont installés depuis 1988. Dans le passage cocher sont exposées des toiles de Maurice Cahours provenant de l'ancienne Caisse d'Epargne, réalisées en 1947 pour la salle du Conseil d'administration.